南京大学谢劲、朱成建团队：可见光和膦自由基协同催化羧酸的直接脱氧氘代反应

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氘代标记技术长期以来一直被认为是药物代谢分析、反应机理研究、核磁共振光谱和质谱分析的重要工具。氘原子可以显著增强新陈代谢以及母体药物和候选药物的药代动力学特性。2017年，FDA批准第一种氘代药物deutetrabenazine进入市场，该举措作为里程碑事件显著推动了氘代合成方法学的发展，同时也加速了氘标记药物的发现和开发。

近日，南京大学谢劲、朱成建团队实现了可见光和膦自由基协同催化羧酸的直接脱氧氘代反应。该成果以“Deoxygenative Deuteration of Carboxylic Acids with D₂O”为题发表在Angew. Chem. Int. Ed.上（DOI: 10.1002/anie.201811522）。论文的第一作者是2016级博士研究生张目亮，谢劲副教授为该论文的通讯作者。

芳香醛是有机合成中非常有用的原料，开发高效的合成方法来构建氘代芳香醛可以快速丰富氘代化合物分子库。目前已有几种制备氘代芳香醛的方法，但其反应条件相对苛刻（图1A），很难满足对复杂分子的修饰。

图1 制备氘代芳香醛的方法

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

2018年初，谢劲、朱成建研究团队通过可见光与有机小分子协同催化，首次用NHC-硼烷实现了亚胺的反极性硼氢化反应（Angew. Chem. Int. Ed. 2018, 57, 3990）。随后，该研究团队又通过可见光与有机小分子协同催化，成功实现了温和条件下叔醚的专一选择性C-O键自由基三氟甲硫基化（Angew. Chem. Int. Ed. 2018, 57, 10357）。最近，该团队发展了可见光催化的三苯基膦阳离子自由基协同的芳香羧酸直接脱氧活化新机制，突破了光催化体系中依赖底物自身氧化还原电势的局限性，为快速高效构建芳香酮化合物提供了一种新方法（Nat. Commun. 2018, 9, 3517）。基于对可见光协同催化的兴趣和研究，该团队再次利用协同催化实现了D₂O对羧酸的脱氧氘代反应，提出了一种新的催化模式。

在该催化循环中，激发态的光催化剂作为一种强氧化剂，可以单电子氧化三苯基膦产生三苯基膦自由基阳离子7，其与羧酸根阴离子反应形成中间体8。由于膦和氧原子之间的强亲和力，8可以通过β-C断裂产生三苯基膦氧化物和活性亲核酰自由基9。DFT计算证明醛的C-H键的BDE（94 kcal/mol）远高于硫醇2a-d中S-H键的BDE（80-88 kcal/mol）；在这种情况下，受极性匹配效应的控制，9可以容易地从硫醇4中经过HAT形成氘代醛3，该过程产生的亲电子硫自由基5紧接着从Ir^II物种接受一个电子完成光氧化还原循环并且产生硫醇阴离子6，6从D₂O中得到一个氘原子重新开始硫醇催化剂再生（图2）。

图2 催化循环过程

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

接下来，作者以4-苯基苯甲酸1a作为反应底物对反应条件进行优化，最终以廉价的D₂O作为理想的氘源，反应以86％的收率和96％的氘代效率得到产物（表1）。

表1 条件的优化

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

接着，作者对反应的适用性进行了考察（图3）。各种吸电子基和给电子基取代的邻、间、对位芳香羧酸都可以作为合适的底物，并以较优的收率得到高氘代产物。较为敏感的官能团，如氨基、羟基、卤素、醛基、羰基、硼酸酯、末端烯烃及末端炔烃均不影响反应的正常进行。作者将反应规模放大至克级，反应收率和氘代效率均不受影响。喹啉和吲哚等杂芳族酸以及脂肪羧酸也可以在该体系中顺利完成脱氧氘代反应。该反应优异的官能团耐受性使之能够为生物活性分子、天然产物分子、药物及农用化学品的后期功能化提供一种便捷的新方法。

图3 反应适用性考察

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

该反应的氘代产物还可以进行多样化转化，合成其它有用的氘代产物。例如，其可以快速制备β-氘代的α,β-不饱和酯10和氘代胺11，也可以为氘代杂环化合物12和13的制备提供简单的合成方法（图4）。

图4 产物的多样化转化

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

温和条件下羧酸还原成醛是有机合成中最重要和最具挑战性的官能团转化之一。只需用H₂O代替D₂O，即可在相同条件下将羧酸选择性还原成醛，并且反应具有良好的选择性和官能团兼容性（图5）。

图5 羧酸到醛的选择性转化

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

总结：谢劲与朱成建研究团队利用可见光催化与膦自由基的协同效应，首次实现了D₂O作为廉价氘源的芳香族和脂肪族羧酸的脱氧氘代反应。该合成方法具有较好的普适性与通用性，进一步丰富和发展了羧酸脱氧氘代反应，成功构建了一系列结构多样和复杂的氘代芳香醛类化合物。

上述研究工作得到了南京大学登峰人才支持计划、国家自然科学基金、中央高校基本科研业务费等经费的资助。感谢化学化工学院和配位化学国家重点实验室在谢劲课题组建设初期提供的大力支持。同时也感谢南京大学博士研究生创新创意研究计划项目对张目亮博士研究生期间的资助。

往期报道回顾南京大学谢劲、朱成建研究团队：协同催化的叔醚极反转三氟甲硫基化

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